Ποια είναι τα κύρια αίτια δευτεροπαθούς μεμβρανώδους σπειραματονεφρίτιδας;

Πως εκδηλώνεται κλινικά η νόσος;

Ποια είναι τα κύρια ιστολογικά ευρήματα και πως αυτά καθορίζουν τη σταδιοποίση αλλά και την πρόγνωση της νόσου;

Ποια θεραπευτικά σχήματα χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση της νόσου;  

Η μεμβρανώδης σπειραματονεφρίτιδα είναι η σπειραματική νόσος που χαρακτηρίζεται από τη διάχυτη και ομοιόμορφη πάχυνση της βασικής μεμβράνης, η οποία οφείλεται στην υποεπιθηλιακή εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων.

Επιδημιολογία

Η μεμβρανώδης σπειραματονεφρίτιδα αποτελεί τη συχνότερη αιτία νεφρωσικού συνδρόμου των ενηλίκων (περίπου 40% των περιπτώσεων) μαζί με τη διαβητική νεφροσκλήρυνση και την εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση. Αντίθετα εμφανίζεται σπάνια στα παιδιά. Υπολογίζεται ότι η συχνότητά της είναι ακόμη μεγαλύτερη στους ηλικιωμένους (έως και 60% των περιπτώσεων νεφρωσικού συνδρόμου). Οι άνδρες προσβάλλονται με διπλάσια συχνότητα σε σχέση με τις γυναίκες.

Αιτιολογία

Στην πλειοψηφία των περιπτώσεων (70% περίπου) δεν αναγνωρίζεται αιτιολογικός παράγοντας και η μεμβρανώδης σπειραματονεφρίτιδα αναφέρεται ως ιδιοπαθής.

Στο  30% περίπου των περιπτώσεων η μεμβρανώδης σπειραματονεφρίτιδα οφείλεται σε συγκεκριμένο αιτιολογικό παράγοντα οπότε και αναφέρεται ως δευτεροπαθής. Κύρια αίτια δευτεροπαθούς μεμβρανώδους σπειραματονεφρίτιδας είναι οι κακοήθειες συμπαγών οργάνων (πνεύμονα, παχέος εντέρου, ορθού, νεφρού, μαστού, στομάχου), αυτοάνοσα νοσήματα όπως ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, φάρμακα όπως ο χρυσός, η D-πενικιλλαμίνη, η καπτοπρίλη και τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη, λοιμώξεις από βακτήρια και ιούς (πίνακας 1). Σε περιοχές ενδημίας μάλιστα, λοιμώξεις όπως η ελονοσία ή η σχιστοσωμίαση αποτελούν το κύριο αίτιο της νόσου.

Συνήθως η δευτεροπαθής μορφή εμφανίζεται μετά τη διάγνωση της νόσου που την προκάλεσε με την εξαίρεση του ΣΕΛ και ορισμένων όγκων όπου η σπειραματονεφρίτιδα μπορεί να είναι η πρώτη και μοναδική εκδήλωση για αρκετούς μήνες. Για το λόγο αυτό είναι απαραίτητο σε ενήλικους ασθενείς με μεμβρανώδη σπειραματονεφρίτιδα όχι μόνο να αποκλείεται η ύπαρξη αιτίων, όπως  π.χ. τα νεοπλάσματα αλλά και να παρακολουθείται και μετά την αντιμετώπιση της νεφρικής νόσου για αρκετούς μήνες για να αποκαλυφθεί έγκαιρα μια υποκρυπτόμενη νεοπλασματική διεργασία.

ΠΙΝΑΚΑΣ 1

Κύρια αίτια της μεμβρανώδους σπειραματονεφρίτιδας

Ιδιοπαθής (70%)

Δευτεροπαθής (30%)

• Κακοήθειες (συμπαγείς όγκοι)
• Ρευματικά νοσήματα (Σ.Ε.Λ., ρευματοειδής αρθρίτιδα)
• Φάρμακα (πενικιλλαμίνη, χρυσός,καπτοπρίλη)
• Λοιμώδεις παράγοντες (ηπατίτιδα Β και C, σύφιλη, σχιστοσωμίαση)
• Σαρκοείδωση
• Σακχαρώδης διαβήτης

Παθογένεια

Η παθογένεια της μεμβρανώδους σπειραματονεφρίτιδας δεν είναι επαρκώς διευκρινισμένη, ενώ υπάρχει  ομοφωνία στο ότι πρόκειται για ανοσολογικής αρχής νόσο με  κύριο ιστολογικό της χαρακτηριστικό την ανεύρεση ανοσοσυμπλεγμάτων στην επιθηλιακή πλευρά της βασικής σπειραματικής μεμβράνης. Δεν έχει πλήρως αποκαλυφθεί η προέλευσή τους ή ο τρόπος δημιουργίας τους.

Μετά τον σχηματισμό των ανοσοσυμπλεγμάτων στην υποεπιθηλιακή περιοχή της σπειραματικής μεμβράνης ενεργοποιείται το συμπλήρωμα και απελευθερώνονται ενεργείς ρίζες οξυγόνου. Αποτέλεσμα είναι η τοπική βλάβη της διηθητικής μεμβράνης του σπειράματος και η πρόκληση σοβαρής πρωτεϊνουρίας. Καθώς όμως η βασική μεμβράνη απομονώνει τα ανοσοσυμπλέγματα από τον ενδοτριχοειδικό χώρο, η φλεγμονώδης διεργασία δεν επεκτείνεται και δεν προσελκύονται φλεγμονώδη κύτταρα στην περιοχή. Επίσης δεν προκαλείται κυτταρική υπερπλασία.

Στα ανοσοσυμπλέγματα υπερτερούν οι IgG ανοσοσφαιρίνες και το C3-συμπλήρωμα.

Εάν βρεθούν ανοσοσυμπλέγματα , ιδιαίτερα IgA στη βασική μεμβράνη των σωληναρίων και στο κυτταρόπλασμά τους, τότε παραπέμπει σε μια δευτεροπαθή μεμβρανώδη σπειραματονεφρίτιδα  π.χ. σε ερυθηματώδη λύκο.

Κλινική εικόνα

Η κλασική κλινική εμφάνιση της μεμβρανώδους σπειραματονεφρίτιδας είναι το νεφρωσικό σύνδρομο το οποίο εμφανίζεται στα τρία τέταρτα περίπου των ασθενών. Μικροσκοπική αιματουρία μπορεί να συνυπάρχει στους μισούς ασθενείς, ενώ υπέρταση και έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας μπορεί να υπάρχουν ήδη από τη διάγνωση.

Χαρακτηριστικό του νεφρωσικού συνδρόμου που οφείλεται στη μεμβρανώδη σπειραματονεφρίτιδα είναι η συχνότατη εμφάνιση θρομβοεμβολικών επιπλοκών (30% θρόμβωση νεφρικής φλέβας, 20% πνευμονική εμβολή). Οι επιπλοκές αυτές οφείλονται στις διαταραχές των παραγόντων πήξης και ινωδόλυσης που χαρακτηρίζουν κάθε νεφρωσικό σύνδρομο. Ο λόγος για τον οποίο εμφανίζονται συχνότερα στη μεμβρανώδη σπειραματονεφρίτιδα δεν είναι γνωστός.

Ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών (20-30%) δεν εμφανίζει νεφρωσικό σύνδρομο αλλά μέτρια πρωτεϊνουρία η οποία είναι μη εκλεκτική και μπορεί να συνοδεύεται από μικροσκοπική αιματουρία και υπέρταση.

Σπάνια η νόσος μπορεί να εμφανισθεί και ως ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα με την παρουσία μηνοειδών σχηματισμών στη βιοψία νεφρού και την κοκκώδη εναπόθεση IgG στον ανοσοφθορισμό.

Επίσης κατά την πορεία της νόσου μπορεί να εμφανιστεί οξεία επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας που μπορεί να οφείλεται θρόμβωση της νεφρικής φλέβας, ή σε υποογκαιμία λόγω της βαρειάς υπολευκωματιναιμίας, ή τέλος, σε οξεία διάμεση νεφρίτιδα από φάρμακα.

Η διαφορική διάγνωση της νόσου γίνεται από σπειραματοπάθειες που προκαλούν στους ενήλικες νεφρωσικό σύνδρομο, όπως η νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων και η εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση. Η νεφρική βιοψία θα δώσει καθοριστική απάντηση, για τις αποφάσεις της ορθής θεραπευτικής αντιμετώπισης. Βεβαίως και τα εργαστηριακά ευρήματα, είναι σημαντικά για την Δ.Δ. όπως το είδος της πρωτεϊνουρίας: στην μεμβρανώδη σπειραματοπάθεια, η πρωτεϊνουρία είναι μη εκλεκτική, στη νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων  είναι εκλεκτική, ενώ στην εστιακή σπειραματοσκλήρυνση μη εκλεκτική ενώ συνυπάρχει υπέρταση.

Ιστολογικά ευρήματα

Όπως αναφέρθηκε, το χαρακτηριστικό ιστολογικό χαρακτηριστικό της μεμβρανώδους σπειραματονεφρίτιδας στο φωτονικό μικροσκόπιο είναι η διάχυτη και ομοιόμορφη πάχυνση της  βασικής μεμβράνης του σπειράματος, χωρίς τη συνύπαρξη υπερπλασίας των κυτταρικών στοιχείων του σπειράματος και χωρίς την παρουσία φλεγμονωδών κυττάρων.

 Το χαρακτηριστικό εύρημα της νόσου στον ανοσοφθορισμό είναι η διάχυτη κοκκώδης εναπόθεση κυρίως IgG αλλά και C3 κατά μήκος της βασικής μεμβράνης του σπειράματος. 

Στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο αναδεικνύονται πυκνές εναποθέσεις στην υποεπιθηλιακή περιοχή, ενώ συνυπάρχει διάχυτη εξάλειψη των ποδοειδών εκβλαστήσεων των ποδοκυττάρων. 

Η πάχυνση της βασικής μεμβράνης στη μεμβρανώδη σπειραματονεφρίτιδα φαίνεται ότι αποτελεί αντίδραση στον υποεπιθηλιακό σχηματισμό  των ανοσοσυμπλεγμάτων. Αρχικά η βασική μεμβράνη παχύνεται ομοιογενώς. Στη συνέχεια δημιουργεί προεκβολές προς τον υποεπιθηλιακό χώρο που σταδιακά αγκαλιάζουν και ενσωματώνουν τα ανοσοσυμπλέγματα σε αυτήν.

Η νόσος με βάση τα ιστοπαθολογοανατομικά ευρήματα τόσο του φωτονικού, όσο και του ηλεκτρονικού μικροσκοπίου, με ή χωρίς ανοσοφθορισμό,  μπορεί να διακριθεί σε 4 στάδια κατά Ehrenreich και Churg :

1) Στο στάδιο Ι,  δεν αναγνωρίζονται βλάβες, ο ανοσοφθορισμός όμως, μπορεί να αναδείξει μικροσκοπικά κοκκώδεις εναποθέσεις IgG και C3, ενώ  στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο, εμφανίζονται μικρές πυκνές υποεπιθηλιακές εναποθέσεις. (ανοσοσυμπλέγματα).

2) Στο στάδιο ΙΙ, αναγνωρίζεται μικροσκοπικά η πάχυνση της βασικής μεμβράνης, ενώ στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο διαπιστώνεται ότι από τη βασική μεμβράνη ξεκινούν προεκβολές σαν ακίδες προς τις εναποθέσεις του υποεπιθηλιακού χώρου.

3) Στο στάδιο ΙΙΙ, οι προεκβολές περιβάλλουν πλήρως τις εναποθέσεις δίνοντας την εικόνα της ενσωμάτωσής τους στη βασική μεμβράνη.

4)  Στο στάδιο IV, η βασική μεμβράνη εμφανίζεται ανομοιογενώς πεπαχυσμένη, ενώ στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο διαυγείς περιοχές εμφανίζονται να αντικαθιστούν τις περιοχές των πυκνών εναποθέσεων.

Ορισμένοι περιλαμβάνουν στην ανωτέρω σταδιοποίηση και ένα πέμπτο στάδιο που αναφέρεται στη διάχυτη σκλήρυνση του σπειράματος.

Η ανωτέρω σταδιοποίηση φαίνεται να βοηθά στην πρόγνωση της κλινικής πορείας της νόσου. Ωστόσο οι περισσότεροι συμφωνούν ότι καλύτερη προγνωστική αξία έχει η εκτίμηση της έκτασης της βλάβης του σωληναριοδιάμεσου χώρου, που συνοδεύει ως γνωστόν κάθε σπειραματική βλάβη με πρωτεϊνουρία.. Ιδιαίτερα το στάδιο Ι συνδυάζεται με μια καλή πρόγνωση της νόσου.

Στην περίπτωση της μεμβρανώδους σπειραματονεφρίτιδας του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου (νεφρίτιδα Σ.Ε.Λ. σταδίου V), εκτός από την πάχυνση της βασικής μεμβράνης και τις υποεπιθηλιακές εναποθέσεις, μπορεί να συνυπάρχουν υποενδοθηλιακές, μεσαγγειακές ή και ενδομεμβρανικές εναποθέσεις καθώς και υπερπλασία των μεσαγγειακών κυττάρων και αύξηση της μεσαγγειακής εξωκυττάριας ουσίας. Επίσης μπορούν να εμφανιστούν στον ανοσοφθορισμό και εναποθέσεις άλλων ανοσοσφαιρινών πλην της IgG καθώς και εναπόθεση C1q, ενώ στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο χαρακτηριστικά είναι τα σωμάτια ιντερφερόνης.

Θεραπεία

Η θεραπεία της μεμβρανώδους αποτελεί αντικείμενο διχογνωμίας.

Στους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία και ήπια λευκωματουρία δεν χρειάζεται ειδική θεραπεία και η αντιμετώπιση συνίσταται στη ρύθμιση της υπέρτασης (θεραπεία εκλογής είναι οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου) και την τακτική κλινικοεργαστηριακή  παρακολούθηση των ασθενών για τυχόν μεταβολή της κλινικής τους πορείας.

Στους ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο, οι οποίοι αποτελούν και την πλειοψηφία, πρέπει καταρχήν να εφαρμοστούν τα συντηρητικά μέτρα αντιμετώπισης του νεφρωσικού συνδρόμου. Η συντηρητική αυτή αγωγή συνίσταται στον έλεγχο του ισοζυγίου υγρών και ηλεκτρολυτών (με τον περιορισμό του άλατος και επί υπονατριαιμίας τον περιορισμό του ύδατος και τη χρήση διουρητικών της αγκύλης όπου κρίνεται απαραίτητο για την αντιμετώπιση του οιδήματος). Αντιαιμοπεταλιακά ή και ηπαρίνη μπορούν να χρησιμοποιηθούν προληπτικά (σε αλβουμίνη<2gr/dl), ενώ μετά από επιβεβαιωμένη θρόμβωση επιβάλλεται η χορήγηση ηπαρίνης (σε αυξημένες δόσεις λόγω της ανεπάρκειας της αντιθρομβίνης ΙΙΙ που περιορίζει τη δράση της).

Η υπερλιπιδαιμία αντιμετωπίζεται με τη χορήγηση στατινών για τη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου στους ενήλικες.

Σε ότι αφορά την ειδική ανοσοκατασταλτική αγωγή οι περισσότεροι υποστηρίζουν ότι πρέπει κανείς να περιμένει έξι μήνες πριν ξεκινήσει μια δυνητικά τοξική αγωγή καθώς συχνά παρατηρούνται αυτόματες υφέσεις (πλήρεις υφέσεις σε ποσοστό 25% και μερικές υφέσεις σε ποσοστό 25-35%), χορηγώντας μόνο αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου και αντιμετωπίζοντας συντηρητικά το νεφρωσικό σύνδρομο με τα μέτρα που αναφέρθηκαν.

Στην περίπτωση των δευτεροπαθών μορφών οφειλομένων σε φάρμακα, η άμεση απομάκρυνση του υπεύθυνου φαρμάκου, εφ' όσον συμβεί έγκαιρα, αποκαθιστά τα πράγματα. Στις μορφές, που οφείλονται σε ιούς ή άλλους λοιμογόνους παράγοντες η εφαρμογή της ανοσοκατασταλτικής αγωγής ενέχει κινδύνους για την πορεία της πρωτογενούς νόσου.

Ασθενείς με βαριά λευκωματουρία (>9 gr/24ωρο) ή επιδεινούμενη νεφρική λειτουργία πρέπει να τεθούν άμεσα σε ανοσοκατασταλτική αγωγή.

Η κλασσική ανοσοκατασταλτική αγωγή,  περιλαμβάνει συνδυασμό κορτικοειδών και κυτταροτοξικών (κυκλοφωσφαμίδη ή χλωραμβουκίλη) φαρμάκων, όπως αυτό προτάθηκε από την ομάδα Ponticelli του Μιλάνου. Φαίνεται ότι το σχήμα αυτό αυξάνει τα ποσοστά ύφεσης σε σχέση με τη χρήση μόνο κορτικοειδών.

Χορηγείται πρεδνιζόνη (0.5-1 mg/kg βάρους με σταδιακή μείωση) και κυκλοφωσφαμίδη (2-3 mg/kg βάρους) ή χλωραμβουκίλη (0.2 mg/kg βάρους). Η βέλτιστη διάρκεια της ανοσοκατασταλτικής αγωγής δεν είναι γνωστή, φαίνεται όμως ότι θεραπείες που διακόπτονται πριν το εξάμηνο συνοδεύονται από υψηλά ποσοστά υποτροπής.

Ιδιαίτερα θετικά αποτελέσματα έχουν διαπιστωθεί με τη χρήση του σχήματος εναλλάξ μηνιαίας χορήγησης μεθυλπρεδνιζολόνης και χλωραμβουκίλης για έξι μήνες. Τον 1^ο, 3^ο και 5^ο μήνα χορηγείται μεθυλπρεδνιζολόνη, τις πρώτες τρεις ημέρες σε μορφή ενδοφλέβιων ώσεων του 1 γραμμαρίου και εν συνεχεία από του στόματος σε δόση 0,4 mg/kg βάρους. Τον 2^ο, 4^ο και 6^ο  μήνα χορηγείται χλωραμβουκίλη σε δόση ο,2 mg/kg βάρους. Με το σχήμα αυτό έχουν επιτευχθεί υφέσεις του νεφρωσικού συνδρόμου (μερικές ή πλήρεις) έως και στο 85%των ασθενών. Ανάλογη αποτελεσματικότητα φαίνεται να έχει και ο συνδυασμός κορτικοειδών με κυκλοφωσφαμίδη. Πρόβλημα με τη χρήση των ανωτέρω κυτταροτοξικών φαρμάκων είναι η αυξημένη συχνότητα σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών (λοίμωξη, κακοήθεια, τοξικότητα στις γονάδες κ.α.).

Επί υποτροπής του νεφρωσικού συνδρόμου μπορεί να επαναληφθεί το αρχικό σχήμα.

Στους ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν ή σε αυτούς που παρουσιάζουν συχνές υποτροπές μπορεί να χορηγηθεί συνδυασμός κορτικοειδών με κυκλοσπορίνη. Επίσης ο συνδυασμός αυτός μπορεί να χορηγηθεί και σαν αρχική αγωγή καθώς έχει ικανοποιητική αποτελεσματικότητα (περίπου 70% ύφεση του νεφρωσικού συνδρόμου) χωρίς την τοξικότητα της κυκλοφωσφαμίδης ή της χλωραμβουκίλης. Μειονέκτημα του συνδυασμού είναι η αυξημένη συχνότητα υποτροπών μετά τη διακοπή της κυκλοσπορίνης. Συνήθως απαιτείται μακροχρόνια θεραπεία και για το λόγο αυτό προτείνεται η διενέργεια νεφρικών βιοψιών ανά 18 μήνες για τον έλεγχο πιθανής νεφροτοξικότητας της κυκλοσπορίνης.

 Εναλλακτική αγωγή είναι η ενδοφλέβια χορήγηση ανοσοσφαιρίνης, η αποτελεσματικότητα της οποίας δεν έχει πλήρως εξακριβωθεί.

Σε περίπτωση που η νόσος εκδηλωθεί ως ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα η αγωγή είναι ανάλογη της ταχέως εξξελισσόμενης οιασδήποτε αιτιολογίας (μεθυλπρεδνιζολόνη, κυκλοφωσφαμίδη με ή χωρίς πλασμαφαίρεση).

Η ανοσοκατασταλτική θεραπεία σε ασθενείς με προχωρημένη νεφρική ανεπάρκεια, δεν φαίνεται να έχει ένδειξη εφαρμογής, γιατί το αποτέλεσμα είναι αμφίβολο ενώ οι παρενέργειές της μπορεί να είναι καταστροφικές.