Ποια είναι τα κύρια αίτια και ποια η συχνότητα της νόσου των ελαχίστων αλλοιώσεων (Ν.Ε.Α.);

Ποια είναι τα κύρια κλινικά χαρακτηριστικά της νόσου;

Ποιες απόψεις υπάρχουν για την παθογένεια της νόσου;

Ποια ιστολογικά ευρήματα χαρακτηρίζουν τη νόσο;

Ποια είναι η θεραπεία και ποια η πρόγνωση της νόσου;  

Η νόσος ελαχίστων αλλοιώσεων (Ν.Ε.Α.) αποτελεί το συχνότερο αίτιο νεφρωσικού συνδρόμου στην παιδική ηλικία (80 % των περιπτώσεων περίπου) ενώ απαντάται και στο 20% των περιπτώσεων νεφρωσικού συνδρόμου στους ενήλικες.

Η ονομασία της προέρχεται από την απουσία σημαντικών ιστολογικών αλλοιώσεων στη βιοψία νεφρού όταν η εξέταση γίνεται με φωτονικό μικροσκόπιο.

Αν και στη συντριπτική πλειοψηφία των περιπτώσεων η νόσος είναι ιδιοπαθής, σπάνια απαντάται ως δευτεροπαθής. Κύρια αίτια δευτεροπαθούς Ν.Ε.Α. είναι τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα και ορισμένες κακοήθειες του αιμοποιητικού με συχνότερη τη νόσο του Hodgkin. Αντίθετα οι συμπαγείς όγκοι προκαλούν νεφρωσικό λόγω δευτεροπαθούς μεμβρανώδους σπειραματονεφρίτιδας.

Κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα

Η νόσος ελάχιστων αλλοιώσεων εμφανίζεται με μεγαλύτερη συχνότητα σε παιδιά προσχολικής ηλικίας (2-4 ετών), αν και μπορεί να εμφανιστεί και στην εφηβεία και σε ενήλικες όπως αναφέρθηκε. Η εμφάνιση και οι εξάρσεις της παρατηρούνται συχνά μετά λοίμωξη ανωτέρου αναπνευστικού ενώ ορισμένοι ασθενείς έχουν ιστορικό αλλεργικής προδιάθεσης. Συσχέτιση με την ύπαρξη  αντιγόνου HLA B12 αναφέρεται.

Η κύρια εκδήλωση της ΝΕΑ είναι το νεφρωσικό σύνδρομο (λευκωματουρία >3.5 gr την ημέρα στους ενήλικες ή >1gr/m² επιφάνειας σώματος την ημέρα στα παιδιά, υποαλβουμιναιμία, υπερλιπιδαιμία και οίδημα).

Η λευκωματουρία στη ΝΕΑ είναι εκλεκτική (αλβουμίνη, τρανσφερίνη). Η μη εκλεκτικότητα της λευκωματουρίας είναι ενδεικτική άλλης παθολογοανατομικής οντότητας (π.χ. εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης) και συνδέεται με ανθεκτικότητα στη θεραπεία με κορτικοειδή.

Η υποαλβουμιναιμία είναι σοβαρότερη στα παιδιά και αυξάνει τον κίνδυνο θρομβοεμβολικών επιπλοκών. Η υπερλιπιδαιμία αφορά τόσο τη χοληστερίνη όσο και τα τριγλυκερίδια

Το οίδημα παρατηρείται κατά κύριο λόγο στο πρόσωπο και το κοιλιακό τοίχωμα των παιδιών ενώ στους ενήλικες εμφανίζεται αρχικά στα κάτω άκρα. Χαρακτηριστικά το οίδημα στο νεφρωσικό σύνδρομο αφήνει εντύπωμα στην πίεση. Οίδημα ανά σάρκα είναι συχνό, ενώ στα παιδιά μπορεί να εμφανισθεί ασκίτης και σπανιότερα πλευριτική ή και περικαρδιακή συλλογή. Λόγω της μειωμένης ανοσίας ο ασκίτης μπορεί να επιπλακεί με περιτονίτιδα από πνευμονιόκοκκο ή Gram-  βακτηρίδια.

Μικροσκοπική αιματουρία απαντάται στο ένα τέταρτο των ασθενών ενώ η ύπαρξη μακροσκοπικής αιματουρίας είναι σπανιότατη και θα πρέπει να εγείρει την υποψία ύπαρξης άλλης νόσου. Επίσης σπανιότατη είναι η ύπαρξη υπέρτασης στα παιδιά, ενώ στους ενήλικες εμφανίζεται συχνότερα.

Η νεφρική λειτουργία είναι συνήθως φυσιολογική, ενώ αύξηση της ουρίας με φυσιολογική κρεατινίνη είναι ενδεικτική προνεφρικής αζωθαιμίας λόγω μείωσης του δραστικού όγκου αίματος από την υπολευκωματιναιμία. Οξεία νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να εμφανιστεί σπάνια στους ενήλικες πριν τη θεραπεία λόγω ενδονεφρικού οιδήματος, ενώ η πρόκληση οξείας νεφρικής ανεπάρκειας μετά επιθετική διουρητική αγωγή είναι συχνότερη στα παιδιά λόγω της ύπαρξης συνήθως σημαντικότερης υποαλβουμιναιμίας και μείωσης του δραστικού όγκου αίματος.

Παθογένεια

Η παθογένεια της ΝΕΑ παραμένει αδιευκρίνιστη. Για την εμφάνιση της νόσου ενοχοποιείται η διαταραχή στη λειτουργία των Τ-λεμφοκυττάρων. Πιθανολογείται ότι από τα Τ-λεμφοκύτταρα, απελευθερώνεται μια διαλυτή κυταροκίνη, η οποία κυκλοφορούσα επενεργεί αλλαγές των χαρακτηριστικών της βασικής μεμβράνης και συγκεκριμένα στην περιεκτικότητά της σε πολυανιόντα οδηγώντας σε ελάττωση της αρνητικής ηλεκτρικής φόρτισής της. Αποτέλεσμα όλων αυτών των διεργασιών είναι μια αυξημένη διαπερατότητα της σπειραματικής μεμβράνης σε πρωτεϊνες του ορού σχετικά χαμηλού μοριακού βάρους (<100 Kd) και αρνητικού φορτίου (π.χ. τρανσφερίνη και αλβουμίνη).

Διάγνωση και Διαφορική διάγνωση

Η εμφάνιση νεφρωσικού συνδρόμου σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 12 ετών, με εκλεκτική πρωτεϊνουρία, υψηλή ταχύτητα καθίζησης, φυσιολογική νεφρική λειτοργία και απουσία αιματουρίας και υπέρτασης θέτει τη διάγνωση.

Αν συνυπάρχει μακροσκοπική αιματουρία, υπέρταση και επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας ή μη εκλεκτική πρωτεϊνουρία τότε επιβάλλεται η διενέργεια βιοψίας νεφρού, κυρίως για τη διαφορική διάγνωση από την εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση. Βιοψία νεφρού γίνεται και στις περιπτώσεις που δεν ανταποκρίνονται στην αγωγή με κορτικοειδή καθώς και σε νεφρωσικό σύνδρομο σε ηλικία μεγαλύτερη των 12 ετών καθώς η συχνότητα της ΝΕΑ στην περίπτωση αυτή είναι μικρότερη από 25%.

Ιστολογική εικόνα

Στο φωτονικό μικροσκόπιο αναδεικνύονται συνήθως φυσιολογικά σπειράματα. Ήπια μεσαγγειακή υπερπλασία μπορεί να παρατηρηθεί (εικόνα 1) χωρίς αύξηση της μεσαγγειακής ουσίας. Οι αλλοιώσεις στο διάμεσο χώρο είναι ελάχιστες.

Στον ανοσοφθορισμό μπορεί να διαπιστωθούν, σε μερικές περιπτώσεις, εναποθέσεις στο μεσσάγγειο IgM, C1q και C3. Ποτέ δεν εμφανίζονται εναποθέσεις IgA και IgG.

Η διάγνωση τίθεται με το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο όπου παρατηρείται διάχυτη σύμφυση, αποπλάτυνση και τελικά εξάλειψη των ποδοειδών εκβλαστήσεων.

Όπως ήδη ανεφέρθη, μόνο με το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο μπορεί με βεβαιότητα να τεθεί η διάγνωση. Όταν αυτό δεν διατίθεται, η διάγνωση τίθεται ουσιαστικά εξ αποκλεισμού, λόγω της παρουσίας νεφρωσικού συνδρόμου χωρίς ουσιαστικές ιστολογικές αλλοιώσεις. Αυτό εγείρει τον κίνδυνο εσφαλμένης διάγνωσης ΝΕΑ σε περιπτώσεις άλλων σπειραματικών παθήσεων σε πρώιμο στάδιο και κυρίως 1) της FSGS στην παιδική ηλικία και 2) της μεμβρανώδους σπειραματονεφρίτιδας στους ενηλίκους. Ιδιαίτερα για την FSGS που οι ιστολογικές αλλοιώσεις είναι εστιακές, η λήψη μικρού αριθμού σπειραμάτων (<10) με τη βιοψία μπορεί να οδηγήσει σε εσφαλμένη διάγνωση. Επίσης επειδή στα αρχικά στάδια προσβάλλονται οι παραμυελώδεις νεφρώνες για τη σωστή διάγνωση απαιτείται λήψη ιστού από την φλοιωμυελώδη περιοχή.

Στο σημείο αυτό πρέπει να αναφερθεί ότι η ΝΕΑ, η IgM και η FSGS νεφροπάθεια θεωρούνται από πολλούς σαν μια ενιαία νοσολογική οντότητα σε διαφορετικό στάδιο εξέλιξης, με διαφορετική ανταπόκριση στη θεραπεία και διαφορετική πρόγνωση (με την ΝΕΑ να βρίσκεται στο ευνοϊκότερο και την FSGS στο δυσμενέστερο ως προς την πρόγνωση άκρο). Αυτό συμβαδίζει και με το γεγονός ότι πολλοί ασθενείς με ΝΕΑ σε επαναληπτικές βιοψίες παρουσιάζουν μετάπτωση είτε σε IgM νεφροπάθεια (μεσαγγειακή υπερπλασία με εναποθέσεις IgM στο μεσάγγειο) είτε σε FSGS (εστιακή και τμηματική σπειραματοσκλήρυνση).

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η θεραπευτική αγωγή της ΝΕΑ συνίσταται στη συμπτωματική αντιμετώπιση του νεφρωσικού συνδρόμου και στην ειδική ανοσοκατασταλτική αγωγή.

Συντηρητική αγωγή

Στους ενήλικες με νεφρωσικό σύνδρομο συνιστάται ο περιορισμός της λήψης άλατος και η χορήγηση διουρητικών της αγκύλης για την ελάττωση του οιδήματος. Στα παιδιά κυρίως, αλλά και στους ενήλικες, επειδή ο ενδαγγειακός όγκος είναι σημαντικά μειωμένος, ο κίνδυνος πρόκλησης υποογκαιμίας και προνεφρικής αζωθαιμίας με άκριτη χορήγηση διουρητικών, είναι υπαρκτός.

Θρομβοεμβολικά επεισόδια αποτελούν σημαντικό κίνδυνο, γι' αυτό και πρέπει να χορηγούνται αντιαιμοπεταλιακά ή και ηπαρίνη προληπτικά (σε αλβουμίνη < 2gr/dl). Η χρήση της ηπαρίνης στη ΝΕΑ προληπτικά αμφισβητείται από μερικούς και συνιστάται η χορήγησή της μόνο σε επιβεβαιωμένη θρόμβωση.

Στους ενήλικες η υπερλιπιδαιμία αντιμετωπίζεται με τη χορήγηση στατινών για να μειωθεί ο καρδιαγγειακός κίνδυνος, ενώ στα παιδιά με μειωμένο ιονισμένο ασβέστιο χορηγείται 25OH Vit D.    

Επί ύπαρξης λοιμώξεως (συχνή επιπλοκή στα παιδιά), πρέπει έγκαιρα να χορηγείται η κατάλληλη αντιβιοτική αγωγή.

ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΚΑΙ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗ

Η νόσος ελλαχίστων αλλοιώσεων παρουσιάζει πολύ καλή ανταπόκριση στην αγωγή με κορτικοειδή. Το 90-95 %των παιδιών και το 80-85% των ενηλίκων θα εμφανίσουν πλήρη ύφεση του νεφρωσικού συνδρόμου. Η ύφεση στα παιδιά συμβαίνει νωρίτερα (4-8 εβδομάδες από την έναρξη της αγωγής) από ότι στους ενήλικες (8-16 εβδομάδες από την έναρξη της αγωγής).

Η αρχική δόση των κορτικοειδών είναι 1mg/kg σωματικού βάρους και η οποία διατηρείται για ένα μήνα στα παιδιά και για 2-4 μήνες στους ενηλίκους (μέχρι την ύφεση του νεφρωσικού συνδρόμου που όπως αναφέρθηκε καθυστερεί στους ενήλικες). Στη συνέχεια η χορήγηση γίνεται κάθε δεύτερη ημέρα στην ίδια δόση για ένα μήνα και εν συνεχεία μειώνεται σταδιακά. Η συνολική διάρκεια θεραπείας για τα παιδιά είναι 5-6 μήνες και για τους ενήλικες 9-12 μήνες. Μικρότερη διάρκεια θεραπείας (2-3 μήνες στα παιδιά και 5-6 μήνες στους ενηλίκους) προτείνεται από ορισμένους αλλά συνδυάζεται με μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης υποτροπών. Ανθεκτικότητα στα κορτικοειδή ορίζεται η μη απάντηση στον πρώτο μήνα στα παιδιά ή μετά 4 μήνες στους ενηλίκους και αφού προηγηθεί αύξηση της δόσης των κορτικοειδών (προτείνεται και η χορήγηση ώσεων μεθυλπρεδνιζολόνης επί μη ανταπόκρισης στα παιδιά, πριν χαρακτηρισθεί η νόσος κορτικο-ανθεκτική) 

Αυτοί που θα παρουσιάσουν ύφεση με την αρχική αγωγή διακρίνονται σε 3 κατηγορίες ανάλογα με την μετέπειτα πορεία τους:

1.  20% θα παραμείνουν μόνιμα σε ύφεση

2. 40% θα εμφανίσουν όψιμες και αραιές υποτροπές (μετά 6 μήνες από τη διακοπή της αγωγής και λιγότερα από 1 επεισόδια ανά εξάμηνο)

3. 40% θα εμφανίσει πρώιμες και συχνές υποτροπές (υποτροπή εντός εξαμήνου από την ολοκλήρωση της αγωγής και περισσότερα από 2 επεισόδια υποτροπής ανά εξάμηνο). Ένα ποσοστό από αυτούς τους ασθενείς μάλιστα παρουσιάζει άμεση υποτροπή μετά τη διακοπή ή κατά τη μείωση της δόσης των κορτικοειδών (κορτικοειδο-εξαρτώμενοι ασθενείς).

Η πρώτη κατηγορία όπως είναι προφανές αντιμετωπίζεται περαιτέρω με απλή παρακολούθηση για τυχόν όψιμη υποτροπή (αναφέρονται σπάνια υποτροπές ακόμα και 10 έτη μετά την ύφεση αν και συνήθως συμβαίνουν στο πρώτο έτος).

Η δεύτερη κατηγορία αντιμετωπίζεται με επανάληψη της αγωγής με κορτικοειδή, καθώς η σπάνια εμφάνιση υποτροπών δεν δημιουργεί σημαντικό πρόβλημα παρενεργειών από την αγωγή.

Στην περίπτωση της τρίτης κατηγορίας ασθενών δημιουργείται το πρόβλημα της ανάγκης για συχνή ή και συνεχή (στην περίπτωση των κορτικοειδο-εξαρτώμενων ασθενών)  λήψη κορτικοειδών. Έτσι ενώ η πρώτη υποτροπή αντιμετωπίζεται με κορτικοειδή ακόμα και να συμβεί πρώιμα, σε επόμενη πρώιμη υποτροπη επιλέγεται η αντιμετώπιση με άλλα  ανοσοκατασταλτικά φάρμακα. Υπάρχουν 3 επιλογές:

Α. κυκλοφωσφαμίδη (2-3 mg/kg σωματικού βάρους για 3 μήνες).

Β. χλωραμβουκίλη (0.2 mg/kg σωματικού βάρους για 3 μήνες)

Γ. κυκλοσπορίνη (5 mg/kg σωματικού βάρους τουλάχιστον 9-12 μήνες μετά την ύφεση και μετά σταδιακή διακοπή)

Επίσης η λεβαμιζόλη, μια ανοσοδιεγερτική ουσία, έχει χρησιμοποιηθεί σε παιδιά με συχνές υποτροπές με σχετικά ικανοποιητικά αποτελέσματα αλλά απαιτεί και αυτή μακροχρόνια θεραπεία και η διακοπή της συνοδεύεται από υποτροπή του νεφρωσικού συνδρόμου.

Επειδή με την κυκλοσπορίνη συχνά εμφανίζονται υποτροπές μετά τη διακοπή της και απαιτείται μακροχρόνια θεραπεία που αυξάνει τον κίνδυνο νεφροτοξικότητας, συνήθως επιλέγεται ένα από τα πρώτα δύο φάρμακα για την αρχική αντιμετώπιση των συχνών υποτροπών της ΝΕΑ.

Στη περίπτωση του ανθεκτικού στα κορτικοειδή νεφρωσικού συνδρόμου η απάντηση στην κυκλοφωσφαμίδη και την χλωραμβουκίλη είναι πτωχή (<20%) και για το λόγο αυτό προτιμάται η άμεση έναρξη αγωγής με κυκλοσπορίνη σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη. Το 40% των ασθενών θα ανταποκριθεί στην αγωγή αυτή. Συνήθως απαιτείται μακροχρόνια θεραπεία και για το λόγο αυτό προτείνεται η διενέργεια νεφρικών βιοψιών ανά 18 μήνες για τον έλεγχο πιθανής νεφροτοξικότητας της κυκλοσπορίνης.

Οι ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται σε καμία αγωγή αντιμετωπίζονται συντηρητικά. Η χορήγηση αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου βοηθά στη μείωση της λευκωματουρίας και στην καθυστέρηση της εξέλιξης σε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου.

ΠΡΟΓΝΩΣΗ

Η πρόγνωση είναι άριστη για τους ασθενείς που θα απαντήσουν στα κορτικοστεροειδή και <5% θα αναπτύξουν νεφρική ανεπάρκεια.

 Η πρόγνωση αυτών που δεν θα απαντήσουν σε καμία αγωγή είναι δυσμενής και μεγάλο ποσοστό (50%) θα καταλήξει σε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου στα επόμενα έτη. Σημειώνεται ότι αρκετοί από αυτούς τους ασθενείς ή είχαν εξαρχής ή μετέπεσαν στην περεία σε εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση.