ΝΕΦΡΟΛΟΓΙΚΟ ΙΑΤΡΕΙΟ ΠΑΤΡΑΣ - Αρθρογραφία

O συστηματικός ερυθηματώδης λύκος είναι μια ρευματική νόσος που χαρακτηρίζεται από προσβολή πολλαπλών οργάνων του ανθρώπινου σώματος όπως το δέρμα, οι αρθρώσεις, οι ορογόνοι χιτώνες (περικάρδιο, υπεζωκότας, περιτόναιο), ο εγκέφαλος. Ανάμεσα στα όργανα που προσβάλλονται είναι και οι νεφροί.

Η συχνότητα της νόσου κυμαίνεται σε 1:500-1000 άτομα του γενικού πληθυσμού. Οι γυναίκες υπερτερούν σαφώς των ανδρών με αναλογία 1:9 και η συνηθέστερη ηλικία εμφάνισης είναι μεταξύ 20-30 ετών. Οι άνδρες όμως εμφανίζουν χειρότερη πρόγνωση σε ότι αφορά στην εξέλιξη της νεφρικής νόσου.

Στα άτομα που προσβάλλονται από συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, ποσοστό ως και 50% θα παρουσιάσει νεφρική συμμετοχή η οποία εκδηλώνεται νωρίς στην πορεία της νόσου, συχνά τους πρώτους 6-36 μήνες. H συνηθέστερη εκδήλωση είναι η πρωτεϊνουρία. Το παραπάνω ποσοστό νεφρικής συμμετοχής είναι πιθανότατα μικρότερο από το πραγματικό, αφού σε βιοψίες νεφρών ακόμα και ατόμων ασυμπτωματικών από τα νεφρά, βρέθηκαν αλλοιώσεις.

Οι πάσχοντες έχουν ελαττωμένη ικανότητα απομάκρυνσης των κυττάρων που αποπίπτουν από τον οργανισμό ενώ επιπλέον ενεργοποιούν Β κύτταρα που φυσιολογικά είναι ανενεργά, και τα οποία παράγουν αντισώματα έναντι συστατικών αυτών των αποπιπτόντων κυττάρων.

Τα αντισώματα που σχηματίζονται ενώνονται με αυτά τα συστατικά τα οποία αποκαλούνται πλέον αντιγόνα και σχηματίζονται τα ανοσοσυμπλέγματα. Τα συνηθέστερα αντισώματα στο λύκο είναι τα anti-dsDNA που στρέφονται εναντίον της διπλής έλικας του DNA. Στο νεφρό δρουν δυο ειδών ανοσοσυμπλέγματα, εκείνα που προϋπάρχουν στην κυκλοφορία και επικάθονται στη συνέχεια σε διάφορα σημεία του νεφρού, και εκείνα που τα αντισώματα συνδέονται απευθείας με κάποιο από τα συστατικά του νεφρού. Αποτέλεσμα της εναπόθεσης των ανοσοσυμπλεγμάτων είναι η ενεργοποίηση του συμπληρώματος και η κινητοποίηση μηχανισμών φλεγμονής που μπορούν να προκαλέσουν βλάβη στο νεφρό.

Η μορφή της νεφρικής νόσου εξαρτάται από το είδος των ανοσοσυμπλεγμάτων και την περιοχή εναπόθεσης τους. Έτσι όταν επικάθονται στο μεσάγγειο ή υπενδοθηλιακά, βρίσκονται κοντά στη βασική μεμβράνη του σπειράματος με αποτέλεσμα τα κλάσματα του συμπληρώματος που παράγονται να ελκύουν λευκοκύτταρα από την κυκλοφορία. Η εικόνα στη βιοψία είναι εκείνη της μεσαγγειακής, της εστιακής ή διάχυτης υπερπλαστικής σπειραματονεφρίτιδας ενώ από τον υπόλοιπο εργαστηριακό έλεγχο, στη μικροσκοπική ούρων διαπιστώνεται ενεργό ίζημα ενώ μπορεί να συνυπάρχει πρωτεϊνουρία και αυξημένη κρεατινίνη.

Όταν τα ανοσοσυμπλέγματα εντοπίζονται υποεπιθηλιακά, ενεργοποιείται μεν το συμπλήρωμα αλλά δεν προσελκύονται λευκοκύτταρα από τη κυκλοφορία, γεγονός που οδηγεί σε περιορισμό της βλάβης στα επιθηλιακά κύτταρα. Η βιοψία θα είναι συμβατή με μεμβρανώδη σπειραματονεφρίτιδα και από τον εργαστηριακό έλεγχο το κύριο εύρημα είναι η πρωτεϊνουρία ενώ το ίζημα των ούρων είναι ανενεργό.

Υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της πιθανότητας εμφάνισης λύκου και κάποιων γονιδίων. Συγκεκριμένα τα γονίδια του συστήματος ιστοσυμβατότητας HLA-DR2 σχετίζονται με αυξημένη συχνότητα ενώ τα HLA-DR4 με μειωμένη.

Η βιοψία χρειάζεται σε πολλές περιπτώσεις παρόλο που η κλινική εικόνα μπορεί να υποδηλώνει την πιθανή υποκείμενη μορφή της νόσου. Η ακριβής όμως διάγνωση είναι σημαντική γιατί μπορεί να οδηγήσει σε διαφορετικές αποφάσεις σε ότι αφορά τη θεραπεία.

Η βιοψία νεφρού περιλαμβάνει παρατήρηση του δείγματος του ιστού με τρεις τεχνικές, το οπτικό μικροσκόπιο, τη χρήση ανοσοφθορισμού και το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο. Η προσεκτική παρατήρηση θα οδηγήσει στη διάγνωση της μορφής της νόσου και θα δείξει κατά πόσο η νεφρίτιδα είναι ενεργή και αν υπάρχουν στοιχεία χρονιότητας. Παρακάτω δίνονται τα ευρήματα της βιοψίας που σχετίζονται με ενεργότητα και χρονιότητα της νόσου.

Δείκτες ενεργότητας

Δείκτες χρονιότητας

Κυτταροβρίθεια ενδοτριχοειδικά
Καρρυορηξία
Ινιδοειδής νέκρωση
Ρήξη της σπειραματικής βασικής μεμβράνης
Κυτταρικοί ή ινοκυτταρικοί ημισέληνοι
Υπενδοθηλιακές εναποθέσεις στο οτικό μικροσκόπιο
Intraluminal immune aggregates

Σκλήρυνση σπειραμάτων τμηματική, ολική
Fibrous adhesion
Ινώδεις ημισέληνοι

Στην ιστολογική εξέταση η ύπαρξη πολλών στοιχείων χρονιότητας σχετίζεται με ελαττωμένη ανταπόκριση στη θεραπεία και φτωχή πρόγνωση. Οι δείκτες ενεργότητας μπορεί και αυτοί να σχετίζονται με φτωχή ανταπόκριση αλλά και με πιθανή υποστροφή σε εφαρμογή επιθετικής θεραπείας. Η επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας στη νεφρίτιδα του λύκου μπορεί να οφείλεται σε οξεία επιδείνωση λόγω ενεργότητας της νόσου ή να είναι αποτέλεσμα χρόνιας βλάβης.

Με βάση τα παραπάνω ευρήματα θα αποφασιστεί η έναρξη ή όχι θεραπείας, η οποία μπορεί να είναι τοξική, και θα βγουν συμπεράσματα ως προς την πρόγνωση.

Οι ιστολογικές μορφές της νόσου είναι οι εξής:

Πρόκειται για την καλοηθέστερη μορφή της νόσου.

Στο οπτικό μικροσκόπιο δεν παρατηρούνται αλλοιώσεις. Στον ανοσοφθορισμό ανευρίσκονται εναποθέσεις ανοσοσυμπλεγμάτων στο μεσάγγειο που παρατηρούνται και με το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο.

Στο οπτικό μικροσκόπιο φαίνεται υπερτροφία του μεσαγγείου με αύξηση των μεσαγγειακών κυττάρων και της θεμέλιας ουσίας.

Κλινικά το στάδιο αυτό εκδηλώνεται με αιματουρία και/ή πρωτεϊνουρία χωρίς συνοδό υπέρταση. Η πρόγνωση της νόσου είναι άριστη και δεν ενδείκνυται θεραπεία.

Στο οπτικό μικροσκόπιο λιγότερα από το 50% των σπειραμάτων είναι προσβεβλημένα με ενεργή ή ανενεργή τμηματική (προσβεβλημένη <50% της επιφάνειας του σπειράματος) ή ολική (προσβεβλημένη >50% της επιφάνειας του σπειράματος) ενδοτριχοειδική ή εξωτριχοειδική σπειραματονεφρίτιδα. Υπάρχει και συμμετοχή του μεσαγγείου.

Υπάρχουν υποκατηγορίες του σταδίου ΙΙΙ ανάλογα με την ενεργότητα και/ή τη χρονιότητα των βλαβών όπως φαίνονται στο οπτικό μικροσκόπιο.

Στάδιο ΙΙΙ(Α) με ενεργές βλάβες και ονομάζεται εστιακή υπερπλαστική.

Στάδιο ΙΙΙ(Α/C) με ενεργές αλλά και χρόνιες βλάβες και ονομάζεται εστιακή υπερπλαστική και σκληρυντική.

Στάδιο ΙΙΙ(C) με χρόνιες και χωρίς ενεργές βλάβες που ονομάζεται εστιακή σκληρυντική.

Στον ανοσοφθορισμό και στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο διαπιστώνονται εναποθέσεις IgG και C3 υπενδοθηλιακά αλλά και στο μεσάγγειο.

Κλινικά παρατηρούνται αιματουρία και πρωτεϊνουρία ενώ κάποιοι ασθενείς μπορεί να έχουν νεφρωσικό σύνδρομο, υπέρταση και αυξημένη κρεατινίνη.

Η πρόγνωση της νόσου εξαρτάται από πολλούς παράγοντες όπως είναι το ποσοστό των σπειραμάτων που συμμετέχουν, το μέγεθος της πρωτεϊνουρίας, η παρουσία υπέρτασης.

Στο οπτικό μικροσκόπιο είναι προσβεβλημένα >50% των σπειραμάτων με ενεργή ή ανενεργή τμηματική (<50% του σπειράματος) ή ολική (>50% του σπειράματος) ενδοτριχοειδική ή εξωτριχοειδική σπειραματονεφρίτιδα με συμμετοχή και του μεσαγγείου. Ανάλογα με το αν υπερισχύει η τμηματική (δηλαδή <50% των σπειραμάτων με τμηματικές βλάβες) ή η ολική (>50% των σπειραμάτων με ολική προσβολή) και ανάλογα και με την παρουσία ή όχι δεικτών ενεργότητας ή χρονιότητας, διακρίνουμε υποκατηγορίες αυτής της μορφής.

Στο οπτικό μικροσκόπιο παρατηρείται πάχυνση της βασικής μεμβράνης του σπειράματος ενώ με τον ανοσοφθορισμό και το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο παρατηρούνται εναποθέσεις υποεπιθηλιακά.

Η εστιακή και η διάχυτη μορφή μπορεί να συνυπάρχουν με τη μεμβρανώδη.

H συνηθέστερη εκδήλωση είναι η λευκωματουρία και ενίοτε η εκδήλωση νεφρωσικού συνδρόμου.

Στο οπτικό μικροσκόπιο ποσοστό >90% των σπειραμάτων είναι σκληρυμένα. Είναι η μορφή με τη χειρότερη πρόγνωση σε ότι αφορά τη νεφρική λειτουργία.

Πολλοί ασθενείς μεταπίπτουν από τη μια ιστολογική μορφή στην άλλη είτε μετά από θεραπεία είτε αυτόματα χωρίς θεραπεία.

Επίσης υπάρχουν ασθενείς που η νεφρική τους βλάβη οφείλεται στο αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο που μπορεί να εμφανιστεί στα πλαίσια του λύκου.

Στη μεσαγγειακή και τη μεμβρανώδη συχνά οι ασθενείς είναι ασυμπτωματικοί. Στη μεσαγγειακή μπορεί να υπάρχει ήπια πρωτεϊνουρία ενώ η μεμβρανώδης μπορεί να εμφανιστεί με εικόνα νεφρωσικού συνδρόμου (αλβουμινουρία, υποαλβουμιναιμία, οιδήματα, υπερλιπιδαιμία) χωρίς όμως άλλα ευρήματα από τη μικροσκοπική ούρων.

Τα κλασσικά συμπτώματα όπως το εξάνθημα, η αρθρίτιδα, οι άφθες, συνδιάζονται συνήθως με την εστιακή και τη διάχυτη νεφρίτιδα. Οι μορφές αυτές έχουν τη χειρότερη πρόγνωση σε ότι αφορά στη νεφρική λειτουργία. Μπορεί να εκδηλωθούν με νεφρωσικό σύνδρομο, υπέρταση και μη φυσιολογική μικροσκοπική ούρων.

Θα πρέπει να ελεγχθεί η νεφρική λειτουργία με:

Η νόσος θεωρείται ενεργής όταν υπάρχουν αυξημένα anti-dsDNA, χαμηλό C3, C4, αυξημένη ΤΚΕ.

Σκοπός της θεραπείας είναι η κλινική ύφεση, πλήρης κατά προτίμηση, της νόσου με συνοδό βελτίωση ή τουλάχιστον σταθεροποίηση της νεφρικής λειτουργίας.

Η ύφεση χαρακτηρίζεται από ανενεργό ίζημα ούρων, κρεατινίνη ορού <1.4mg/dl, και πρωτεϊνουρία <330mg/d.

Η θεραπεία διαφοροποιείται ανάλογα με τα ευρήματα της βιοψίας, δηλαδή τη μορφή της νόσου, τα στοιχεία ενεργότητας και χρονιότητας, και τον επηρεασμό ή όχι της νεφρικής λειτουργίας. Περιλαμβάνει συνήθως κορτικοειδή και ανοσοκατασταλτικά όπως η κυκλοφωσφαμίδη, η αζαθειοπρίνη, το mucophenolate mofetil τα οποία θα προστεθούν σε περίπτωση επιθετικής νόσου, μη ικανοποιητικής ανταπόκρισης στα κορτικοειδή ή τοξικότητας στα κορτικοειδή. Η απόφαση για την έναρξη των ανοσοκατασταλτικών θα πρέπει να παρθεί συνεκτιμώντας και συζητώντας με τον ασθενή για τις πιθανές παρενέργειές τους.

Η κυκλοφωσφαμίδη είναι δοκιμασμένη για χρόνια και παρά τις αρκετές πιθανές και ενίοτε σοβαρές παρενέργειές της, έχει βρεθεί ότι αναστέλλει την εξέλιξη της νεφρικής νόσου και βοηθά στη διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας.

Στις παρενέργειές της ανήκουν η λευκοπενία, η θρομβοπενία, η αναιμία, η αιμορραγική κυστίτιδα, η τοξικότητα στις γονάδες, η αλωπεκία, η ανάπτυξη κακοηθειών του ουροποιητικού μετά από παρατεταμένη χρήση.

Στη μεσαγγειακή minimal δε χρειάζεται θεραπεία.

Στη μεσαγγειακή υπερπλαστική αν υπάρχει πρωτεϊνουρία >1gr/d θα δοθεί κορτικοειδές, μεθυλπρεδνιζολόνη ή πρεδνιζόνη σε δόση 0.5-1mg/kg/d για 4 ως 12 εβδομάδες. Στη συνέχεια μειώνεται η δόση τους ανά 1-3 εβδομάδες και ανά 5-10mg/d.

Στην εστιακή και διάχυτη μπορεί να δοθεί εκτός από την κορτιζόνη και κυκλοφωσφαμίδη. Υπάρχουν αρκετοί που προτείνουν σε τέτοιες σοβαρές περιπτώσεις αρχικά μεθυλπρεδνιζολόνη 7mg/kg/d για 3 συνεχόμενες ημέρες και κατόπιν (ή από την αρχή) πρεδνιζόνη 1mg/kg/d ως μονοθεραπεία και επί ανταπόκρισης (μείωση λευκωματουρίας, μη ενεργό ίζημα ούρων, μείωση anti-dsDNA, αύξηση συμπληρώματος) σταδιακή μείωση της δόσης ανά 10mg αρχικά και μετά ανά 5mg. Ακολουθεί διατήρηση της δόσης στα 5-10mg/d για περίπου 2 έτη. Aν δεν υπάρχει ικανοποιητική ανταπόκριση στη θεραπεία αυτή, προστίθεται η κυκλοφωσφαμίδη σε μηνιαίες ώσεις και σε δόση 0.5g/m² i.v. για 6 μήνες (με αύξηση της δόσης κατά 0.25g ανά μήνα εφόσον το επιτρέπουν τα λευκά αιμοσφαίρια και μέχρι το max του 1g) και μετά ανά 3 μήνες για 2 χρόνια. Πολλοί υποστηρίζουν την ταυτόχρονη από την αρχή χορήγηση και των δύο φαρμάκων ιδίως σε περιπτώσεις με πολλούς δείκτες ενεργότητας. Επίσης σε σοβαρή δυσανεξία στα κορτικοειδή μπορεί να χορηγηθεί εναλλακτικά μόνη της η κυκλοφωσφαμίδη.

Αντί της κυκλοφωσφαμίδης έχει χρησιμοποιηθεί το mucophenole mofetil ή αλλιώς ΜΜF. Φαίνεται να είναι το ίδιο ή και περισότερο αποτελεσματικό από την κυκλοφωσφαμίδη στην επαγωγή πλήρους ύφεσης της νόσου ενώ έχει και λιγότερες παρενέργειες. Επίσης είναι εναλλακτικό της αζαθειοπρίνης στη θεραπεία συντήρησης μετά τους 6 μήνες χορήγησης κυκλοφωσφαμίδης.

Στη μεμβρανώδη δίνεται πρεδνιζολόνη για 6-12 εβδομάδες. Επί ανταπόκρισης ακολουθεί σταδιακή μείωση και η θεραπεία διαρκεί 1-2 χρόνια. Επί μη ανταπόκρισης στα κορτικοειδή (εμμένον νεφρωσικό σύνδρομο) μπορεί να χορηγηθεί κυκλοσπορίνη σε δόση 3.5-5mg/kg/d για 4-6 μήνες. Εναλλακτικά έχουν δοκιμαστεί χλωραμβουκίλη, αζαθειοπρίνη και mucophenolate mofetil. Σε περιπτώσεις μεμβρανώδους που η βιοψία δείχνει και υπερπλαστικά στοιχεία (εστιακή ή διάχυτη μορφή) και που έχουν και υψηλά anti-dsDNA και χαμηλό C, μπορεί εκτός από κορτικοειδές να χορηγηθεί και κυκλοφωσφαμίδη.

Για την αποφυγή της τοξικότητας των γονάδων λόγω της κυκλοφωσφαμίδης, μπορεί να χορηγηθεί η λευπρολίδη που είναι ανάλογο της εκκριτικής ορμόνης των γοναδοτροπινών.

Ακόμα όμως και σε περιπτώσεις με καλή ανταπόκριση στη φαρμακευτική αγωγή, τα ποσοστά υποτροπής είναι σημαντικά. Μπορεί να φτάνουν το 50% και η υποτροπή μπορεί να συμβεί ακόμα και μετά από αρκετά χρόνια ακόμα και με άλλη ιστολογική μορφή.

Eκτός από την ειδική θεραπεία, μπορούν να χορηγηθούν και άλλα φάρμακα. Για παράδειγμα συνιστάται επιθετική αντιμετώπιση της αρτηριακής πίεσης με προτίμηση στους αΜΕΑ και τους ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης αν συνυπάρχει λευκωματουρία. Επίσης στατίνες σε υπερλιπιδαιμία απότοκο νεφρωσικού συνδρόμου και άλατα ασβεστίου και διφωσφονικά επί μακροχρόνιας θεραπείας με κορτικοειδή για αποφυγή της οστεοπόρωσης.

Οι ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο τελικού σταδίου είναι κατάλληλοι για αιμοκάθαρση η οποία πλεονεκτεί έναντι της περιτοναϊκής κάθαρσης. Επίσης μπορούν να υποβληθούν σε μεταμόσχευση νεφρού με καλά αποτελέσματα. Χρειάζεται πάντως πριν τη διενέργεια της μεταμόσχευσης η νόσος να είναι ανενεργή για τουλάχιστον 6 μήνες. Υπάρχει πιθανότητα υποτροπής της νεφρίτιδας στο μόσχευμα.