Αρχική Σελίδα
ΣΥΝΘΕΤΗ ΑΝΑΖΗΤΗΣΗ
Αρχική Σελίδα I Συχνές Ερωτήσεις I Χρήσιμες Συνδέσεις I Site Map I Επικοινωνία
ΝΕΦΡΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ     ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ 
Αποστολή με emailΕκτυπώσιμη μορφή
ΔΗΜΟΣΚΟΠΗΣΗ

Πείτε μας τη γνώμη σας για το νέο site του Νεφρολογικού Ιατρείου Πάτρας

Πολύ καλό
Καλό
Χρειάζεται βελτιώσεις
ΔΞ / ΔΑ
ΚΟΚΚΙΩΜΑΤΩΣΗ WEGENER

Πρόκειται για μια σπάνια πάθηση που οφείλεται σε φλεγμονή των αγγείων με αποτέλεσμα τη διαταραχή της αιμάτωσης των οργάνων που αρδεύονται από τα αγγεία που έχουν προσβληθεί. Τα όργανα που δυσλειτουργούν είναι συνηθέστερα εκείνα του ανώτερου αναπνευστικού (μύτη, παραρρίνιοι κόλποι), οι πνεύμονες και οι νεφροί. Μπορεί όμως να συμμετέχουν και το δέρμα, η καρδιά κ.ά.

Εκτός από τη φλεγμονή, δημιουργούνται συχνά και εστίες γύρω από τα αγγεία που λέγονται κοκκιώματα.

Η αιτία της νόσου δεν είναι διευκρινισμένη.  Συμμετέχουν ανοσολογικοί μηχανισμοί όπως φαίνεται και από την ανίχνευση σε πολλές περιπτώσεις αντισωμάτων εναντίον του κυτταροπλάσματος των ουδετεροφίλων.

Προσβάλλονται άτομα κυρίως μεταξύ 30 και 50 ετών με αυξημένη προδιάθεση στα άτομα της λευκής φυλής.

Η νόσος είναι σοβαρή και χρήζει έγκαιρης και εντατικής θεραπείας, ειδάλλως μπορεί να προκαλέσει το θάνατο από πνευμονική αιμορραγία ή νεφρική ανεπάρκεια. 

Συμπτώματα

Πρόκειται για πάθηση που μπορεί να παρουσιαστεί σταδιακά ή να εξελιχθεί ταχύτατα.

Επίσης η βαρύτητά της μπορεί να ποικίλλει και διακρίνεται σε δύο μορφές, την εντοπισμένη και τη σοβαρή. Στην πρώτη (25% των περιπτώσεων) οι  εκδηλώσεις προέρχονται και περιορίζονται στο αναπνευστικό, ανώτερο ή/και κατώτερο και δε θεωρούνται επικίνδυνες για τη ζωή του ασθενή. Υπάρχει περίπτωση όμως να εξελιχθούν στη σοβαρότερη μορφή με γενικευμένα συμπτώματα και συμμετοχή και άλλων οργάνων όπως οι νεφροί.

Τα πρώτα συμπτώματα προέρχονται συνήθως από το αναπνευστικό (ανώτερο ή κατώτερο ή και τα δύο) και ποικίλουν ανάλογα με την εντόπιση των προσβεβλημένων αγγείων.

Συνεπώς αν η φλεγμονή εντοπίζεται στη μύτη, τους παραρρίνιους κόλπους (συχνότερες εντοπίσεις) στο στόμα και το αυτί, μπορεί να παρατηρηθεί αντίστοιχα ρινική συμφόρηση, αιμορραγία από τη μύτη, εφιππιοειδής μύτη, άλγος στην περιοχή των παραρρίνιων κόλπων,  έλκη στο στόμα, ωτίτιδες, απώλεια ακοής. Αν συμμετέχουν οι πνεύμονες μπορεί να υπάρχει βήχας, αιμόπτυση, δύσπνοια. Νεφρική προσβολή είναι παρούσα στο 17% τη στιγμή της διάγνωσης και μπορεί να είναι ασυμπτωματική αρχικά ή να εμφανιστεί ως αιματουρία με ή χωρίς πρωτεϊνουρία. Νεφρική ανεπάρκεια θα υπάρχει στο 11%. ..    

Αν η βλάβη δεν αντιμετωπιστεί έγκαιρα εξελίσσεται συχνά σε σύντομο χρόνο σε νεφρική ανεπάρκεια.

Ταυτόχρονα εκδηλώνονται και συστηματικά συμπτώματα όπως πυρετός, ανορεξία, κακουχία, νυκτερινοί ιδρώτες, αρθραλγίες.

Αν προσβληθεί το δέρμα παρατηρείται πορφυρικό εξάνθημα, ενώ οι εκδηλώσεις από την καρδιά είναι περικαρδίτιδα, μυοκαρδίτιδα. Στους  οφθαλμούς μπορεί να παρατηρηθεί επιπεφυκίτιδα, επισκληρίτιδα, οπτική νευροπάθεια, απόφραξη της αρτηρίας του αμφιβληστροειδή, πρόπτωση, απόφραξη του ρινοδακρυϊκού πόρου. Από το νευρικό σύστημα παρατηρείται πολλαπλή μονονευρίτιδα, παραλύσεις κρανιακών νεύρων.

Συχνή είναι και η εμφάνιση εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης.

Αίτια

Δεν υπάρχει συγκεκριμένη αιτία αλλά μόνο υποθέσεις. Σύμφωνα με κάποιες, το εναρκτήριο γεγονός μπορεί να είναι μία λοίμωξη ή κάποια άλλη αιτία (τοξίνη, αλλεργιογόνα,)  σε συνδυασμό με παράγοντες κληρονομικότητας,  που θα προκαλέσουν μια μη φυσιολογική διέγερση του ανοσοποιητικού.

Επίσης αν ο ασθενής είναι φορέας του χρυσίζοντα σταφυλόκοκκου στη μύτη, έχει αυξημένη πιθανότητα υποτροπής της νόσου. Παρατηρήθηκε ότι η προφυλακτική θεραπεία με τριμεθοπρίμη/σουλφομεθοξαζόλη ελαττώνει κατά 60% την πιθανότητα υποτροπής.

Διάγνωση

Δεν είναι πάντοτε εύκολη. Για να υποπτευθεί κανείς τη νόσο θα πρέπει να συνδυάσει κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα. Συχνά μπορεί να χρειαστεί βιοψία από τα κοκκιώματα ή το προσβεβλημένο όργανο.

Tα κλινικά κριτήρια για τη διάγνωση σύμφωνα με το Αμερικάνικο Κολλέγιο Ρευματολογίας είναι τα εξής τέσσερα από τα οποία είναι απαραίτητη η παρουσία δύο τουλάχιστον:

  1. Ρινική  ή στοματική φλεγμονή - παρουσία ελκών ανώδυνων ή επώδυνων, ρινικές εκκρίσεις πυώδεις ή αιματηρές
  2. Παθολογική ακτινογραφία θώρακος - οζίδια, διηθήσεις, σπήλαια
  3. Ενεργό ίζημα ούρων - αιματουρία με ή χωρίς ερυθροκυτταρικούς κυλλίνδρους
  4. Κοκκιωματώδης φλεγμονή σε βιοψία αρτηρίας 

Σε ότι αφορά στα εργαστηριακά ευρήματα, επί υποψίας είναι χρήσιμος ο έλεγχος για τα αυτοαντισώματα εναντίον του κυτταροπλάσματος των ουδετεροφίλων, τα ονομαζόμενα ANCA. Συγκεκριμένα στο 80% των πασχόντων με Wegener, πρόκειται για αντισώματα που στρέφονται εναντίον της πρωτεϊνάσης 3 που βρίσκεται στο κυτταρόπλασμα των ουδετεροφίλων και ονομάζονται c-ANCA.  Ανιχνεύονται στο 80-95% των πασχόντων από τη γενικευμένη, ενεργό μορφή. Ένα μικρό ποσοστό θετικοποιούν τα p-ANCA , αντισώματα εναντίον της μυελοπεροξειδάσης τα οποία ανευρίσκονται συχνά στη μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα, το σ. Churg-Strauss και στην απλή ανοσοπενική σπειραματονεφρίτιδα. Συνηγορούν αλλά δεν επιβεβαιώνουν τη διάγνωση γιατί μπορεί να ανιχνευθούν και σε άλλες παθήσεις. Επίσης υπάρχουν περιπτώσεις πασχόντων από Wegener που έχουν αρνητικά ANCA, γεγονός που είναι συχνότερο στην εντοπισμένη μορφή. Άρα η απουσία τους δεν αποκλείει τη διάγνωση. Επίσης από κάποιους η αύξησή τους θεωρείται προγνωστικός δείκτης πιθανής υποτροπής.

Άλλοι συχνοί αλλά μη ειδικοί αιματολογικοι δείκτες είναι η υψηλή ταχύτητα καθίζησης ερυθρών και η υψηλή CRP, η αναιμία και επί νεφρικής προσβολής η αυξημένη κρεατινίνη.

Άλλες εξετάσεις που μπορεί να βοηθήσουν είναι

η ακτινογραφία θώρακος που μπορεί να δείξει κοκκιώματα συχνά με σπηλαιοποίηση, διάχυτες διηθήσεις που μπορεί να υποδηλώνουν ενδοκυψελιδική αιμορραγία

η γενική ούρων που μπορεί να ανιχνεύσει την παρουσία αίματος στα ούρα και η μικροσκοπική ούρων την παρουσία ερυθροκυτταρικών κυλλίνδρων.

Η διάγνωση θα ήταν σωστό να τεκμηριωθεί με τη διενέργεια βιοψίας σε κάποιο από τα προσβεβλημένα όργανα πριν την έναρξη θεραπείας με το δεδομένο ότι αυτή είναι μακοχρόνια και συνίσταται σε φάρμακα με πολλές παρενέργειες.

Επί προσβολής του νεφρού, η βιοψία θα έχει εικόνα νεκρωτικής, ανοσοπενικής (δηλ. με λίγες ή καθόλου εναποθέσεις αντισωμάτων ή συμπληρώματος) στειραματονεφρίτιδας με παρουσία ημισεληνοειδών σχηματισμών.

Διαφορική διάγνωση

Υπάρχουν αρκετά κοινά σημεία με μια άλλη αγγειίτιδα, τη μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα. Η διαφορά είναι ότι στη μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα δεν παρατηρούνται κοκκιώματα και ότι ο συνηθέστερος τύπος αντισωμάτων που ανιχνέυονται είναι τα p-ANCA που στρέφονται εναντίον της μυελοπεροξειδάσης. Τα p-ANCA(ή αλλιώς ΜΡΟ-ANCA) βρίσκονται και σε μικρότερο ποσοστό σε άτομα με μια άλλη αγγειίτιδα που προσβάλλει επίσης τους πνεύμονες , το σύνδρομο Churg-Strauss. Aυτό χαρακτηρίζεται από ηωσινοφιλία. Επίσης η νόσος εναντίον της βασικής σπειραματικής μεμβράνης μπορεί να προσβάλει με παρόμοιο τρόπο τους πνεύμονες και τα νεφρά. Σε αυτήν ανιχνεύονται αντισώματα εναντίον της βασικής σπειραματικής μεμβράνης ενώ δεν υπάρχει συμμετοχή από το ανώτερο αναπνευστικό.

Θεραπεία

Η έγκαιρη διάγνωση και έναρξη της κατάλληλης ανοσοκατασταλτικής θεραπείας είναι απαραίτητες προκειμένου ο ασθενής να έχει αυξημένες πιθανότητες ανάρρωσης από τη νόσο.

Χωρίς θεραπεία η πιθανότητα θανάτου φτάνει το 90%. Το μέσο προσδόκιμο επιβίωσης είναι 5 μήνες και η θνησιμότητα 85% τον πρώτο χρόνο.

Μπορεί να χρειαστεί μακροχρόνια αγωγή. Επειδή υπάρχει το ενδεχόμενο υποτροπής της πάθησης ή παρενεργειών από τη θεραπεία, πρέπει να υπάρχει στενή ιατρική παρακολούθηση.

Φάρμακα που χρησιμοποιούνται είναι τα κορτικοστεροειδή σε συνδυασμό με  κυκλοφωσφαμίδη, αζαθειοπρίνη ή μεθοτρεξάτη.

Η επιλογή της αγωγής εξαρτάται και από τη βαρύτητα της νόσου. Έτσι στην εντοπισμένη μορφή μπορεί να επιλεγεί και ένα από τα προαναφερθέντα φάρμακα.

Στη γενικευμένη μορφή η προσέγγιση είναι πιο επιθετική. Η αρχική θεραπεία συνίσταται σε κορτικοστεροειδές μαζί με κυκλοφωσφαμίδη. Ο συνδιασμός αυτός οδηγεί σε ύφεση το 85-90% των ασθενών και μάλιστα στο 75% πλήρη ύφεση. Χρειάζονται συνήθως 3-6 μήνες θεραπείας για να επιτευχθεί. Η χορήγηση της κυκλοφωσφαμίδης μπορεί να είναι ενδοφλέβια ή από του στόματος. Η πρώτη γίνεται μία φορά το μήνα και συνδιάζεται με μικρότερη τοξικότητα αλλά μεγαλύτερα ποσοστά υποτροπής.

Η από του στόματος δόση είναι 1.5-2 mg/kg/d (max 200mg) ενώ η μηνιαία ενδοφλέβια 0.5-1gr/m2 (για 6 μήνες) με τακτική όμως παρακολούθηση των λευκών και αναλόγως τροποποίηση (λευκά>3000 με ΠΜΠ>1500).  Όταν και εφόσον επέλθει ύφεση διακόπτεται η κυκλοφωσφαμίδη λόγω των σοβαρών παρενεργειών της (αμηνόρροια, αιμορραγική κυστίτιδα, λευκοπενία και μακροπρόθεσμα καρκίνος ουροδόχου, λεμφώματα) και στη θέση της μπαίνει ένας λιγότερο τοξικός παράγοντας όπως η μεθοτρεξάτη ή  η αζαθειοπρίνη. Η μεθοτρεξάτη έχει δοκιμαστεί και σαν αρχική θεραπεία στη θέση της κυκλοφωσφαμίδης και σε άτομα που έχουν περιορισμένη νόσο ή γενικευμένη αλλά χωρίς νεφρική προσβολή ή έχει αντικαταστήσει την κυκλοφωσφαμίδη επί σημαντικής τοξικότητας. Για να επάγει ύφεση χρειάζεται να δοθεί μεγαλύτερο χρονικό διάστημα και τα ποσοστά υποτροπής είναι μεγαλύτερα από της κυκλοφωσφαμίδης.

Η χορήγηση του κορτικοστεροειδούς γίνεται είτε για 3 μέρες ενδοφλέβια σε δόση 500-1000mg και κατόπιν από το στόμα ή από την αρχή από του στόματος σε δόση 1mg/kg/d με max τα 60-80mg/d. Η υψηλή δόση συνεχίζεται για ένα μήνα και εφόσον υπάρχει ανταπόκριση, ακολουθεί σταδιακή μείωση ώστε στους 2 μήνες η δόση να είναι 20mg/d.

Εφόσον επιτευχθεί η ύφεση, ακολουθεί η θεραπεία συντήρησης όπου συνήθως τη θέση της κυκλοφωσφαμίδης λαμβάνει η αζαθειοπρίνη ή η μεθοτρεξάτη. Η αποτελεσματικότητα και των δύο  είναι παρόμοια, το ίδιο και το ποσοστό των υποτροπών και των πιθανών παρενεργειών. Η αζαθειοπρίνη χορηγείται σε δόση 2mg/kg/d με μείωση στο 1.5mg/kg στον ένα χρόνο. Η μεθοτρεξάτη χορηγείται από του στόματος μία φορά την εβδομάδα σε δόση 0.3 mg/kg (όχι >15 mg), με αύξηση ανά 2.5 mg κάθε εβδομάδα μέχρι 20-25mg/εβδ. Ταυτόχρονα πρέπει να λαμβάνεται και φυλλικό οξύ. Η μεθοτρεξάτη δεν είναι κατάλληλη σε άτομα με κρεατινίνη >2mg/dl λόγω σοβαρής τοξικότητας.

Η διάρκεια της θεραπείας συντήρησης κυμαίνεται από 12-18 μήνες από την έναρξή της μετά την ύφεση. Σε ασθενείς που εμφανίζουν υποτροπή μετά τη διακοπή της θεραπείας, μπορεί να χρειαστεί η χορήγησή της για μεγαλύτερα χρονικά διαστήματα.

Άλλα φάρμακα που έχουν χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία συντήρησης είναι το μουκοφαινολικό, η κυκλοσπορίνη, η τριμεθοπρίμη/σουλφομεθοξαζόλη, το etanercept, χωρίς όμως την ίδια αποτελεσματικότητα.

Ελπιδοφόρα φαίνεται η χρήση του rituximab, αντισώματος έναντι του CD20 των Β λεμφοκυττάρων,  σε περιπτώσεις ανθεκτικές στην κυκλοφωσφαμίδη ή λόγω παρενεργειών αυτής.

Τη θεραπεία συμπληρώνει η προφυλακτική χορήγηση τριμεθοπρίμης/σουλφομεθοξαζόλης για πρόληψη ευκαιριακών λοιμώξεων(εξαίρεση η λήψη μεθοτρεξάτης λόγω μεγάλου κινδύνου  πανκυτταροπενίας), mesna για πρόληψη αιμορραγικής κυστίτιδας καθώς και  ασβεστίου και διφωσφονικών για την πρόληψη της οστεοπόρωσης.

Παρά την κατάλληλη αγωγή, σε κάποιες περιπτώσεις εμφανίζονται βλάβες, όπως π.χ. απώλεια ακοής, υπογλωττιδική στένωση ή επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας.

Σε περιπτώσεις μη ελέγχου της νόσου με την παραπάνω αγωγή δοκιμάζονται νεότερες πιθανά βοηθητικές θεραπείες όπως η ριτουξιμάμπη, αντίσωμα έναντι των Β λεμφοκυττάρων που συμμετέχουν στη διαδικασία της φλεγμονής.

Από κάποιους συστήνεται η εφαρμογή πλασμαφαίρεσης. Φαίνεται ότι όφελος έχουν οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Ένδειξη για πλασμαφαίρεση υπάρχει στις εξής  καταστάσεις με αγγειίτιδα ANCA (+): σοβαρή πνευμονική αιμορραγία, σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κρεατινίνη >5.8mg/dl ή ανάγκη αιμοκάθαρσης) και σε συνυπάρχοντα αντι-GBM αντισώματα.

Με τις υπάρχουσες θεραπείες, η 5ετής επιβίωση κυμαίνεται από 74-79% και οι κυριότερες αιτίες θανάτου είναι οι λοιμώξεις, η αναπνευστική και η νεφρική ανεπάρκεια, η καρδιαγγειακή νόσος και οι νεοπλασίες.

Πορεία

Η νόσος είναι συνήθως μακροχρόνια με υφέσεις και υποτροπές. Ποσοστό 30-50% θα εμφανίσουν τουλάχιστον μια υποτροπή και θα χρειαστεί να ξαναπάρουν αγωγή. Η θνησιμότητα είναι απόρροια σοβαρής βλάβης οργάνων από τη νόσο ή επιπλοκών από τη θεραπεία.

Όσο αφορά στη νεφρική λειτουργία, ποσοστό 20-25% των πασχόντων θα αναπτύξει νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου.