Τι είναι το σύνδρομο Αlport και με ποιους τρόπους κληρονομείται;

Ποια είναι  αιτιολογία του συνδρόμου;

Ποιες είναι οι νεφρικές και ποιες οι εξωνεφρικές εκδηλώσεις του;

Ποια τα ιστολογικά ευρήματα και πως τίθεται η διάγνωση του συνδρόμου;

Ποια θεραπευτικά μέτρα μπορούν να καθυστερήσουν την εξέλιξη της νόσου;

Τι προβλήματα μπορούν να προκύψουν μετά από μεταμόσχευση νεφρού σε ασθενείς με σύνδρομο Alport και πως αντιμετωπίζονται;

Το σύνδρομο Alport (περιγράφηκε από τον Alport το 1927) είναι μια κληρονομική διαταραχή που οφείλεται σε μεταλλάξεις γονιδίων που κωδικοποιούν πρωτεΐνες των αλυσίδων του κολλαγόνου τύπου IV. Συχνότερα και σοβαρότερα προσβάλλονται οι άνδρες και αυτό εξηγείται από το γεγονός ότι η συχνότερη μορφή της νόσου κληρονομείται κατά τον Χ- φυλοσύνδετο τύπο κληρονομικότητας. Ωστόσο η νόσος παρουσιάζει γενετική ετερογένεια καθώς υπάρχουν τύποι που κληρονομούνται κατά τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο και σπανιότερα κατά τον αυτοσωματικό επικρατούντα τρόπο.

Η νόσος χαρακτηρίζεται από την προσβολή του σπειράματος που εκδηλώνεται αρχικά με μικροσκοπική αιματουρία και σταδιακά εξελίσσεται σε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου. Συχνά αλλά όχι πάντα συνυπάρχουν εξωνεφρικές εκδηλώσεις με χαρακτηριστικότερες την νευροαισθητήρια βαρηκοΐα που προοδευτικά οδηγεί σε κώφωση και ποικίλες βλάβες του οφθαλμού.

Η νόσος είναι σπάνια με επίπτωση 1 στις 50.000 γεννήσεις. Ευθύνεται ωστόσο για το 2% των περιπτώσεων χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου σε παιδιά και για το 0,2% των περιπτώσεων στους ενηλίκους, ενώ σε ορισμένες χώρες  όπως η Σουηδία τα ποσοστά είναι ακόμη μεγαλύτερα⁵.

Αιτιολογία- γενετικές διαταραχές - παθογένεια

Όπως αναφέρθηκε η νόσος προκαλείται από μεταλλάξεις σε γονίδια πρωτεϊνών του κολλαγόνου τύπου IV. Καθώς μάλιστα υπάρχει γενετική ετερογένεια, είναι αναμενόμενο ότι διαταραχές σε διαφορετικά γονίδια που βρίσκονται σε διαφορετικά χρωμοσώματα μπορούν να προκαλέσουν τη νόσο.

Η συχνότερη μορφή της νόσου, η οποία εμφανίζεται στο 80% των περιπτώσεων, προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο της α5 αλυσίδας του κολλαγόνου τύπου IV. Το γονίδιο αυτό έχει εντοπισθεί στο Χ χρωμόσωμα στη θέση q. Είναι επόμενο ότι ο τύπος αυτός της νόσου κληρονομείται με τον Χ- φυλοσύνδετο τρόπο κληρονομικότητας. Αυτό σημαίνει ότι οι άνδρες που φέρουν το παθολογικό γονίδιο νοσούν σοβαρά, αλλά δε μπορούν να μεταδώσουν τη νόσο στους γιους τους, καθώς θα τους δώσουν το Υ χρωμόσωμα. Οι γυναίκες φορείς με τη σειρά τους είναι αυτές που θα κληρονομήσουν τη νόσο στους γιούς τους και η πιθανότητα μετάδοσης είναι 50%. Οι ίδιες δε νοσούν σοβαρά, πλην κάποιου βαθμού αιματουρίας, καθώς υπάρχει το φυσιολογικό γονίδιο στο άλλο Χ χρωμόσωμα. Ωστόσο υπάρχει ετερογένεια στη βαρύτητα της προσβολής των γυναικών.

Το 20% των ασθενών με σύνδρομο Alport δεν έχει διαταραχές στο γονίδιο της α5 αλυσίδας και δεν κληρονομείται κατά το Χ-φυλοσύνδετο αλλά κατά τον αυτοσωματικό τρόπο με συνέπεια η νόσος να εκδηλώνεται με την ίδια βαρύτητα σε άνδρες και γυναίκες. Στην πλειοψηφία των περιπτώσεων αυτών (15% του συνολικού αριθμού των ασθενών με Alport) η νόσος κληρονομείται κατά τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο τρόπο και προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο της α3 ή της α4 αλυσίδας του κολλαγόνου τύπου IV που βρίσκονται στο χρωμόσωμα 2. Οι κλινικές εκδηλώσεις είναι ανάλογες με του φυλοσύνδετου Alport. Τέλος, στο 5% των περιπτώσεων, το σύνδρομο κληρονομείται κατά τον αυτοσωματικό επικρατούντα τρόπο. Και στην περίπτωση αυτή οι υπεύθυνες διαταραχές εντοπίζονται στο χρωμόσωμα 2, στα γονίδια των αλυσίδων α3 και α4 του κολλαγόνου τύπου IV και οι εκδηλώσεις είναι ανάλογες αλλά πιθανόν μειωμένης βαρύτητας και οψιμότερης έναρξης σε σχέση με τους άλλους τύπους.

Κλινικές εκδηλώσεις

Ο νεφρός είναι το κύριο όργανο που προσβάλλεται στο σύνδρομο Alport.

Το χαρακτηριστικότερο και πρωιμώτερο κλινικό εύρημα είναι η αιματουρία. Στον φυλοσύνδετο τύπο της νόσου, οι προσβεβλημένοι άνδρες εμφανίζουν αιματουρία συνήθως στην πρώτη δεκαετία της ζωής ενώ έχουν αναφερθεί περιπτώσεις αιματουρίας από το πρώτο έτος. Συνήθως πρόκειται για επιμένουσα μικροσκοπική αιματουρία αν και μπορεί να εμφανιστούν επεισόδια μακροσκοπικής αιματουρίας (συνήθως κατά τη διάρκεια ιογενούς λοίμωξης αναπνευστικού). Οι γυναίκες, αντίθετα, εμφανίζουν αιματουρία σε πιο προχωρημένη ηλικία και συνήθως πρόκειται για διαλείπουσα μικροσκοπική αιματουρία.

Στους αυτοσωματικούς τύπους της νόσου η προσβολή είναι πρώιμη και στα δύο φύλα.

Πρωτεϊνουρία εμφανίζεται αργότερα από την αιματουρία (οι γυναίκες στο φυλοσύνδετο τύπο συνήθως δεν εμφανίζουν πρωτεϊνουρία). Αρχικά είναι ήπια, ενώ καθώς προχωρά η ηλικία και εξελίσσεται η νόσος αυξάνεται και η αποβαλλόμενη ποσότητα πρωτεΐνης στα ούρα φτάνοντας σε ορισμένες περιπτώσεις σε επίπεδα νεφρωσικού συνδρόμου. Παράλληλα με την πρωτεϊνουρία μπορεί να εμφανιστεί και υπέρταση η οποία επίσης επιδεινώνεται με την ηλικία.

Η νεφρική λειτουργία επηρεάζεται κυρίως στους άνδρες στον φυλοσύνδετο τύπο και οδηγεί σταδιακά σε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου. Στους αυτοσωματικούς τύπους της νόσου και τα δύο φύλα αναπτύσσουν νεφρική ανεπάρκεια. Ο χρόνος εμφάνισης της νεφρικής ανεπάρκειας και ο ρυθμός εξέλιξής της παρουσιάζει ετερογένεια από ασθενή σε ασθενή, όχι όμως και μεταξύ ασθενών της ίδιας οικογένειας οι οποίοι έχουν την ίδια γονιδιακή βλάβη και αναμένεται να έχουν και ανάλογη εξέλιξη.

Εκτός από τη νεφρική προσβολή, το σύνδρομο Alport χαρακτηρίζεται από την παρουσία ποικίλων εξωνεφρικών εκδηλώσεων, οι οποίες αναφέρονται στον πίνακα 1.

ΠΙΝΑΚΑΣ 1

Εξωνεφρικές εκδηλώσεις του συνδρόμου Alport

• Νευροαισθητήριος βαρηκοΐα
• Οφθαλμικές εκδηλώσεις
• Πρόσθιος φακόκωνος
• Αδιαφάνειες φακού
• Μυωπία
• Εξελκώσεις κερατοειδούς
• Οπίσθια πολυμορφική δυστροφία
• Περιθηλαίες κηλίδες
• Οπίσθιος υποκάψιος καταρράκτης (σε συνδυασμό με λυομυομάτωση)
• Λειομυομάτωση
• Μεγαθρομβοκυτταροπενία
• Ιχθύαση

Χαρακτηριστική είναι η εμφάνιση νευροαισθητήριας βαρηκοΐας. Παρατηρείται στο 80% των αγοριών με φυλοσύνδετο Alport και σε όλους τους ασθενείς με αυτοσωματικό Alport. Οι προσβαλλόμενοι ασθενείς εμφανίζουν αρχικά βαρηκοΐα στις υψηλές συχνότητες κατά τη δεύτερη δεκαετία της ζωής και αφού έχουν εμφανιστεί εκδηλώσεις από τους νεφρούς (αιματουρία). Η βαρηκοΐα σταδιακά εξελίσσεται και σε άλλες συχνότητες καταλήγοντας σε κώφωση.

Οι γυναίκες με φυλοσύνδετο Alport εμφανίζουν ηπιότερες και οψιμότερες εκδηλώσεις και δεν καταλήγουν σε κώφωση. Όμως και ένα ποσοστό ανδρών (20%) με φυλοσύνδετο Alport δε θα εμφανίσει διαταραχές ακοής και για το λόγο αυτό δεν είναι απαραίτητη η παρουσία βαρηκοΐας για τη διάγνωση του συνδρόμου.

Διαταραχές από τους οφθαλμούς εμφανίζονται σε ποσοστό 30-35% των ασθενών. Λειομυομάτωση του γαστρεντερικού σωλήνα και του τραχειοβρογχικού δένδρου παρουσιάζεται σε ένα ποσοστό των ασθενών με φυλοσύνδετο σύνδρομο Alport. Τα λειομυώματα του οισοφάγου μπορεί να προκαλέσουν δυσφαγία. Οι γυναίκες με λειομυομάτωση μπορεί να εμφανίσουν λειομυώματα στα έξω γεννητικά όργανα. Τέλος, ένα ποσοστό ασθενών με Alport και λειομυομάτωση εμφανίζει υποκάψιο καταρράκτη.

Σπανιότερες εξωνεφρικές εκδηλώσεις της νόσου είναι η μεγαθρομβοκυτοπενία (σύνδρομο Epstein και σύνδρομο Fechnter) που εκδηλώνεται με διαταραχές της πήξης και η ιχθύαση.

Ιστολογικά ευρήματα

Τα ευρήματα από την εξέταση του νεφρικού ιστού στο φωτονικό μικροσκόπιο δεν είναι παθογνωμονικά της νόσου καθώς εμφανίζονται και σε άλλες καταστάσεις. Ανάλογα μη ειδικά ευρήματα προκύπτουν από την κλασική εξέταση με ανοσοφθορισμό.

Αντίθετα, διαγνωστικά της νόσου ευρήματα μπορούν να προκύψουν κατά την εξέταση στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο. Τα κλασσικά ευρήματα αφορούν τη βασική μεμβράνη του σπειράματος  η οποία κατά τόπους εμφανίζει πάχυνση και κατά τόπους  λέπτυνση. Σύντηξη των ποδοειδών εκβλαστήσεων παρατηρείται στις περιοχές με τις μεγαλύτερες διαταραχές στη βασική μεμβράνη.

Αν η διάγνωση δεν είναι προφανής από το ιστορικό, την κλινική εικόνα και την εξέταση με το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη διάγνωση ειδικός τύπος έμμεσου ανοσοφθορισμού με τη χρήση anti- GBM αντισωμάτων ή ειδικών αντισωμάτων έναντι των α-3,α-4 ή α-5 αλυσίδας του κολλαγόνου τύπου IV. Οι ασθενείς με το σύνδρομο Alport εμφανίζουν ελάχιστη ή καθόλου αντίδραση άρα και φθορισμό στο σπείραμα καθώς δεν έχουν τις συγκεκριμένες αλυσίδες σε αντίθεση με το φυσιολογικό νεφρικό ιστό (εικόνα 2). Ενδιάμεση εικόνα (εικόνα μωσαϊκού) εμφανίζουν οι γυναίκες με φυλοσύνδετο Alport, όπου οι αλυσίδες εκφράζονται αλλά όχι από όλα τα κύτταρα (υπόθεση Lyon).    

Θεραπεία

Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία για το σύνδρομο Alport. Η ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης και ο περιορισμός της πρωτεϊνουρίας με δίαιτα και τη χρήση αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης αποτελούν τα αποτελεσματικότερα μέτρα για την καθυστέρηση της εξέλιξης της νόσου. Στις περιπτώσεις με βαριά λευκωματουρία και ταχεία εξέλιξη, υπάρχουν ενδείξεις ότι η κυκλοσπορίνη μπορεί να βελτιώσει τη δυσμενή πρόγνωση.

Όταν η νεφρική νόσος εξελιχθεί σε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου, η υποκατάσταση της νεφρικής λειτουργίας μπορεί να γίνει τόσο με αιμοκάθαρση όσο και με περιτοναϊκή κάθαρση χωρίς ιδιαίτερα προβλήματα σε σχέση με το γενικό πληθυσμό των νεφροπαθών.

Προβλήματα μπορούν να δημιουργηθούν με τη μεταμόσχευση νεφρού λόγω της πιθανότητας εμφάνισης anti-GBM νεφρίτιδας με δραματικά αποτελέσματα για τη λειτουργία του μοσχεύματος. Στους ασθενείς με σύνδρομο Alport δεν εκφράζονται ή εκφράζονται παθολογικά οι α-3, α-4 (στον αυτοσωματικό τύπο) ή οι α-5 (στο φυλοσύνδετο τύπο) αλυσίδες του κολλαγόνου τύπου IV. Σαν συνέπεια, η εμφάνισή τους στο νεφρικό μόσχευμα μπορεί να προκαλέσει την παραγωγή αντισωμάτων έναντι της βασικής μεμβράνης του σπειράματος (anti- GBM αντισώματα). Τα αντισώματα αυτά αντιδρούν με τα αντιγόνα του νεφρικού μοσχεύματος προκαλώντας anti-GBM νεφρίτιδα. Δεν αντιδρούν, όμως, με τη βασική μεμβράνη των πνευμονικών κυψελίδων (καθώς δεν εκφράζεται σε αυτή η επίμαχη αλυσίδα του κολλαγόνου) και έτσι δεν προκαλείται πνευμονική αιμορραγία και πλήρες σύνδρομο Goodpasture.

Παρά το σκεπτικισμό που προκαλεί η πιθανότητα απώλειας του νεφρικού μοσχεύματος από anti-GBM νεφρίτιδα, δεν αποτελεί αντένδειξη για τη διενέργεια μεταμόσχευσης νεφρού καθώς εμφανίζεται σε μικρό ποσοστό ασθενών (3-4%). Η θεραπεία συνίσταται σε χορήγηση κυκλοφωσφαμίδης και πλασμαφαίρεση. Στο σημείο αυτό πρέπει να αναφερθεί ότι σημαντικό ποσοστό ασθενών εμφανίζουν anti-  GBM αντισώματα χωρίς εκδηλώσεις από τους νεφρούς και χωρίς ευρήματα από τη βιοψία νεφρού. Οι ασθενείς αυτοί δε χρειάζονται ειδική θεραπεία αλλά στενή παρακολούθηση για μελλοντική ανάπτυξη νεφρίτιδας.

Οι ασθενείς, ωστόσο, που θα χάσουν το μόσχευμα από anti-GBM νεφρίτιδα έχουν αυξημένη πιθανότητα να εμφανίσουν εκ νέου νεφρίτιδα σε επόμενη μεταμόσχευση νεφρού. Για το λόγο αυτό η εμφάνιση anti-GBM νεφρίτιδας μετά τη μεταμόσχευση νεφρού σε ασθενή με Alport αποτελεί, για ορισμένους μελετητές, αντένδειξη για νέα μεταμόσχευση, αν και δεν υπάρχει ομοφωνία.

Ένα άλλο θέμα που προκύπτει στους ασθενείς με Alport, όπως και σε κάθε περίπτωση οικογενούς νεφρικής νόσου, είναι ο αποκλεισμός της νόσου σε συγγενή υποψήφιο δότη νεφρικού μοσχεύματος. Η απουσία αιματουρίας σε ενήλικα άνδρα αποκλείει τη νόσο και η μεταμόσχευση μπορεί να προχωρήσει. Αντίθετα η απουσία αιματουρίας σε γυναίκα δεν αποκλείει τη φορεία της νόσου, καθώς σε τέτοιες περιπτώσεις η εκδήλωση αιματουρίας και σε σπάνιες περιπτώσεις και νεφρικής ανεπάρκειας μπορεί να γίνει σε προχωρημένη ηλικία. Ο γενετικός έλεγχος μπορεί να δώσει τα ασφαλέστερα αποτελέσματα, όμως δεν εφαρμόζεται ακόμα στην κλινική πράξη.