Στη χρόνια νεφρική ανεπάρκεια η απώλεια της νεφρικής λειτουργίας είναι μη αναστρέψιμη. Η θεραπεία που δίδεται έχει σαν στόχο την αντιμετώπιση του αρχικού αιτίου και της υπέρτασης για την καθυστέρηση της εξέλιξης της νόσου, καθώς και την αντιμετώπιση των επιπλοκών και την ύφεση των συμπτωμάτων. Σε κάθε περίπτωση η αντιμετώπιση πρέπει να γίνεται από ειδικό νεφρολόγο.

Το πιο σημαντικό είναι η διάγνωση και η αποτελεσματική αντιμετώπιση του αρχικού αιτίου:  π.χ η αποτελεσματική και επιθετική ρύθμιση του σακχάρου στο Σ. Διαβήτη, η άρση της απόφραξης στην αποφρακτική νεφροπάθεια, η ειδική ανοσοκατασταλτική αγωγή σε ορισμένες σπειραματονεφρίτιδες.

Σε κάθε περίπτωση η ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης και μάλιστα με ειδικά φάρμακα που προστατεύουν τη νεφρική λειτουργία (όπως οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης και οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης), αποτελεί σημαντικότατο παράγοντα για την καθυστέρηση της εξέλιξης της νεφρικής νόσου. Επειδή τα φάρμακα αυτά μπορεί παροδικά να επιδεινώσουν τη νεφρική λειτουργία ή να προκαλέσουν υπερκαλιαιμία, χρειάζεται συχνή εξέταση των παραμέτρων αυτών μετά την έναρξη της θεραπείας. Μακροπρόθεσμα, όμως, έχουν ευεργετική επίδραση στην προστασία των νεφρών.

Εκτός από τη φαρμακευτική αγωγή, οι ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια χρειάζεται να εφαρμόζουν ορισμένες διαιτητικές οδηγίες. Ο περιορισμός του αλατιού και των πρωτεϊνών φαίνεται ότι βοηθά στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης και την καθυστέρηση της εξέλιξης της νόσου. Σε πιο προχωρημένα στάδια χρειάζεται περιορισμός στις τροφές που είναι πλούσιες σε φώσφορο και κάλιο.

Παράγοντες που μπορεί να έχουν νεφροτοξική δράση, όπως ορισμένα αντιβιοτικά, τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη, τα σκιαγραφικά αλλά και καθαρτικά που περιέχουν φώσφορο πρέπει να αποφεύγονται.

Σε προχωρημένα στάδια της νεφρικής ανεπάρκειας μπορεί να χρειαστεί η εξωγενής χορήγηση ερυθροποιητίνης για τη διόρθωση της αναιμίας και βιταμίνης D για την πρόληψη οστικών αλλοιώσεων. Επίσης απαραίτητη μπρεί να είναι η χορήγηση φαρμάκων που δεσμεύουν το φώσφορο της τροφής.

Όταν η νεφρική λειτουργία μειωθεί στο 10-15% της φυσιολογικής τότε οι συντηρητικές μέθοδοι αντιμετώπισης ανεπαρκούν να ελέγξουν τα προβλήματα που δημιουργούνται και είναι απαραίτητη η έναρξη εξωνεφρικής κάθαρσης (αιμοκάθαρσης ή περιτοναϊκής κάθαρσης), ή η υποβολή σε μεταμόσχευση νεφρού (η οποία είναι και η αντιμετώπιση εκλογής αλλά δε μπορεί να εφαρμοστεί σε όλους τους ασθενείς ενώ παράλληλα η έλλειψη μοσχευμάτων αποτελεί το σημαντικότερο περιοριστικό παράγοντα).